Chimerix公司抗病毒药物Brincidofovir关键三期临床失败，股票暴跌81%

【新闻事件】：美国Chimerix公司今天公布，其口服抗病毒药物Brincidofovir在一个预防造血干细胞移植（HCT）时的巨细胞病毒（CMV）感染的三期临床试验（SUPPRESS研究）中没有达到一级临床终点。在造血干细胞移植后24周，治疗组患者的死亡和巨细胞病毒感染数均大于对照组。尽管Chimerix暂停招募Brincidofovir两个肾移植的三期临床试验（SUSTAIN和SURPASS实验），但公司声称将继续开发Brincidofovir预防严重腺病毒感染和天花病毒感染的晚期临床研究。因为Brincidofovir是Chimerix的唯一资产，投资人反应强烈，今天公司股票暴跌81%。

【药源解析】：如下图所示，Brincidofovir（之前称CMX001，右图）是抗病毒药物西多福韦（cidofovir，左图）的前药。虽然西多福韦对巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、腺病毒、以及埃博拉病毒等表现良好的抑制活性，但其生物利用度差，而且只能静注，尤其还有较严重的不可逆肾毒性限制了其更广泛的使用。Brincidofovir作为西多福韦的前药，旨在通过引入脂质以便在细胞内降解释放有效活性成分西多福韦。这样既提高了西多福韦对双链DNA的活性又提高了口服生物利用度。与西多福韦相比，brincidofovir具有口服、对肾脏伤害较小等优势。在动物实验中，Brincidofovir对巨细胞病毒、腺病毒、BK病毒、天花和单纯疱疹病毒等表现良好的疗效。而且尽管埃博拉病毒不是双链DNA病毒，但体外实验证明Brincidofovir对埃博拉病毒表现较好的抑制活性。

虽然Chimerix是只有几十个员工的小公司，但因为brincidofovir是埃博拉疫情中最早的治疗选择之一，令Chimerix广为人知。尤其因为7岁肾癌儿童Josh Hardy的“同情用药”事件更把Chimerix推到“道德”的风口浪尖。甚至公司CEO Kenneth Moch因此在今年4月被迫离职。除此之外，brincidofovir的“快速通道”临床试验也与众不同，FDA迫于舆论压力和药厂一起加速brincidofovir的晚期临床试验。

2014年初，美国一个自9个月大就罗患肾癌的7岁男孩Josh Hardy因多次治疗导致免疫系统脆弱，随后又受到腺病毒感染而生命垂危。为Josh治疗的圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）医生告诉其父母，抗病毒新药brincidofovir有望清除孩子的腺病毒。因为brincidofovir还处于临床试验阶段，要么参加临床试验，要么向FDA申请“同情使用”，“同情使用”是在没有其它可行治疗方案情况下，使用未获准投入临床应用的药物对患者实施治疗。但因为Chimerix是一个小公司，经济和人力上都已经无法承担更多“同情使用”要求而被拒绝。Josh的父母随后在互联网上发起“救救Josh”的请愿行动，而且该请愿行动不仅获得包括一些明星在内的大批网友签名，更获得美国主流媒体的广泛报道。在强大舆论压力下，Chimerix与FDA沟通形成了一个“加速临床试验”的解决方案。FDA同意立即批准Chimerix为brincidofovir增加了一项临床试验，为包括Josh在内的20名腺病毒感染患儿使用brincidofovir治疗。4月9日，在Josh进入brincidofovir试验三周后，公司CEO Kenneth Moch离职。

当然brincidofovir的“同情使用”风波和“快速临床通道”与以上三期临床结果没有关系，该临床试验的失败又一次说明了新药开发的复杂性。尽管brincidofovir只是老药西多福韦的一个前药，而且在体外、体内实验中有效地降解成活性成分西多福韦，还在动物实验中表现良好的抗病毒疗效。事实上该SUPPRESS三期临床的结果并非和之前的二期结果矛盾。该临床试验结果的进一步分析发现，brincidofovir治疗组患者在造血干细胞移植14周之内患者的CMV感染数依然低于对照组，和之前的二期结果一致。但是14周至24周时治疗组的CMV感染数大于对照组。虽然治疗组患者的死亡率和对照组相比也有所上升但不具有统计学显著。造成这个结果的主要原因可能是因为治疗组出现较多的移植物抗宿主病（GVHD）并使用过多的糖皮质激素，这两者都是导致晚期CMV感染增加的因素。下一步的临床试验可能需要招募那些GVHD低风险患者，当然也明显降低了brincidofovir上市后的适用人群。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★