FDA批准首个蛋白相互作用抑制剂Venetoclax

2016年4月12日 | Filed under: 制药工业,制药企业,新药研发,文献综合 | Posted by: 路人丙

【新闻事件】：FDA批准了艾伯维和罗氏旗下基因泰克的Bcl-2抑制剂Venetoclax（商品名Venclexta），用于一种叫做p17缺失型CLL的二线疗法。这类病人通常预后较差，没有什么治疗选择。在一个107人参与的二期临床中，80%复发p17缺失型CLL病人对Venetoclax应答，其中85%病人应答维持至少一年。Venetoclax是第一个真正意义上的蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制剂，也是第一个诱导细胞死亡（apoptosis）药物，所以在科学上是个重要进展。Venetoclax目前正在多种血液癌症的临床试验中。

【药源解析】：一位资深药学科普作家正在写一篇关于Bcl-2的故事，所以我就不在这班门弄斧了。我主要从药物化学的角度解读一下Venetoclax上市的意义。

生物过程的调控涉及很多蛋白之间的相互作用，但药物化学上的PPI有特定的含义。阻断蛋白荷尔蒙和受体相互作用的药物早就存在，这类药物虽然比神经递质受体拮抗剂/激动剂略难，但完全在传统药物化学的能力范围内。PPI指两个没有传统结合口袋的蛋白或一个这样蛋白与一个多肽之间的相互作用。PPI结合腔和传统的受体或酶比面积更大但更浅，所以要求配体比传统药物分子更大。但当药物分子达到一定规模时，这些分子的吸收、过膜、脱靶副作用都会出现问题，所以成药性显著下降，尤其是作为口服药物。Lipinski著名的五规则就是讲的这个现象。在Venetoclax之前可能最接近PPI的药物应该是抗生素万古霉素。这个药物和细胞壁的一段末端二肽D-ala-D-ala结合，从而终止细胞壁合成。但万古霉素是个针对侵入细菌的注射药物。

有趣的是Venetoclax的研发历程大概开始于五规则提出的时候。PPI因为结合腔与传统靶点区别很大，所以传统的HTS几乎找不到苗头化合物（hits）。一是因为化合物库分子不够大，不能很有效地结合这类蛋白。二是针对传统靶点的化合物也没有PPI要求的结构特征。PPI虽然没有较深的结合口袋，但多有一些所谓热点（hot spot）。甘氨酸扫描实验表明多数热点是由芳香氨基酸如色氨酸、酪氨酸和碱性氨基酸如精氨酸组成，所以PPI配体几乎都含有吲哚，多数含有一个羧基。

由于HTS基本找不到hits，用更灵敏的生物物理筛选方法如TSA、BiaCore、ITC等筛选能和热点结合的片段化合物库是PPI先导物的主流发现方法。但把这些片段分子优化成药物分子几乎必须有晶体结构的辅助，否则消耗太多合成资源，也太耗时。PPI结合腔虽然又大又浅，不利于传统先导物优化，但特别适用于基于片段的优化模式（FBDD）。这主要是因为PPI配体结构不需太复杂，如同多肽，只要一段一段组装起来即可，这基本是FBDD的运行模式。事实上多肽配体本身也是PPI的一个主要方向，尤其是较稳定的订合多肽（stapled peptides）有较大潜力。正巧今天《自然药物发现》有一篇新文章讨论PPI的研发，有兴趣的读者可以去看一下。