罗氏二代CD20抗体Gazyva错过DLBCL临床试验终点，me-better是怎样炼成的？

2016年7月19日 | Filed under: 制药工业,制药企业,抗肿瘤药,新药研发,制药常识,文献综合 | Posted by: 路人丙

【新闻事件】：今天罗氏宣布其二代CD20抗体Gazyva在一个叫做GOYA的三期临床试验中错过一级终点。在这个有1418弥漫性大B细胞淋巴瘤患者参与的临床试验中，Gazyva和化疗CHOP（四种化疗药物环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松的组合）联合没有比美罗华+CHOP延长无进展生存期。罗氏股票今天下滑近1%。

【药源解析】：Gazyva是罗氏旗下基因泰克重磅药物美罗华的换代产品，已经被批准用于滤泡性淋巴瘤和CLL的一线治疗。2013年FDA批准Gazyva与苯丁酸氮芥连用作为CLL一线用药，成为第一个获得突破性药物地位后而上市的新药。首个上市的突破性药物、Vertex的囊肿性肺纤维化药物Kalydeco获得的突破性地位时已经上市，但BTD地位是针对当时未批准的其它适应症。在CLL一线人群，Gazyva和苯丁酸氮芥比Rituxan+苯丁酸氮芥的无进展生存期超出11个月（前者26.7，后者15.2个月）。完全应答率前者是后者的3倍（分别为21%，7%）。但一线DLBCL显然是个不同的疾病。

虽然都是CD20抗体，但Gazyva属于二型而美罗华属于一型抗体。Gazyva的Fc区被去岩藻糖化，所以杀伤B细胞机理和美罗华有所区别。临床前实验显示Gazyva在多个动物模型优于美罗华，有些数据也确实转化到临床（如CLL和FL），但显然DLBCL数据未能成功转化。罗氏还有另一个CD20换代抗体Ocrelizumab，在淋巴瘤虽然未能显示优于美罗华但在多发性硬皮病有很好疗效。

Gazyva是罗氏应对美罗华生物类似药蚕食CD20市场的一个主要策略。虽然在CLL和FL这两个较大适应症Gazyva收住了阵地，但似乎Gazyva不会在所有的美罗华适应症都优于美罗华。专家估计Gazyva的峰值销售在17亿瑞士法郎，预示美罗华70亿美元的市场大部分会被生物类似药攻陷。

今天这个试验表明理性设计me better还是有很多不确定性。基因泰克是CD20抗体药物研发的绝对霸主，在CD20生物学、CD20抗体SAR积累、临床前鉴定、临床开发等关键领域都是世界第一。即使这样的团队找到优于首创药物的所谓me-better药物也不是一帆风顺。这令人怀疑最近Medivation自称自己PARP抑制剂是best in class有多少可信度。而那些技术稍逊一筹但立志以发现me-better药物为生计的企业是否能持续发展也值得商榷。多数后来成为真正me-better的药物和多数首创药物一样，运气起了很大作用。理性设计me-better药物现在还处在婴儿期。